¿Cuál es la causa de la esclerosis tuberosa?
La esclerosis tuberosa es una enfermedad genética multisistémica, autosómica dominante, causada por mutaciones patógenas en uno de dos genes: TSC1, ubicado en el cromosoma 9q34, o TSC2, localizado en el cromosoma 16p13.3. Estos genes codifican las proteínas hamartina y tuberina, respectivamente, que forman un complejo funcional clave en la vía de señalización mTOR (mammalian target of rapamycin). Este complejo actúa como un regulador negativo de la vía mTORC1, inhibiendo su actividad para controlar procesos celulares fundamentales como la proliferación, el crecimiento, la síntesis proteica y la angiogénesis.
Cuando ocurre una mutación loss-of-function en TSC1 o TSC2, se produce una pérdida de función de la hamartina o la tuberina, lo que lleva a una activación constitutiva e incontrolada de la vía mTORC1. Esta hiperactivación promueve una proliferación celular desregulada, alteraciones en la diferenciación neuronal y la formación de hamartomas —lesiones benignas pero estructuralmente anormales— en múltiples órganos, incluyendo cerebro, piel, riñones, corazón, pulmones y retina. Aproximadamente el 75–80 % de los casos son esporádicos (debidos a mutaciones de novo), mientras que el 20–25 % se heredan de un progenitor afectado.
Es importante destacar que la expresión clínica es altamente variable, incluso entre miembros de una misma familia, debido a factores como la naturaleza específica de la mutación, el mosaicismo genético y modificadores ambientales o genéticos. El diagnóstico se establece mediante criterios clínicos actualizados (criterios de 2021) y se confirma molecularmente mediante análisis genético de sangre o tejido, especialmente útil para el consejo genético familiar y el seguimiento temprano de los familiares en riesgo.