En 2026, le « Consensus d’experts sur la liste des médicaments pouvant induire des lésions hépatiques et sur l’usage rationnel des traitements » a officiellement identifié les statines couramment prescrites — notamment l’atorvastatine et la simvastatine — comme des agents à risque de toxicité hépatique médicamenteuse [1]. Cette mise en garde soulève un dilemme clinique majeur pour les patients atteints d’hypercholestérolémie nécessitant une hypolipémiante à long terme : comment maintenir une efficacité thérapeutique optimale tout en préservant la fonction hépatique ? Une réponse prometteuse émerge avec le zétimibe (commercialisé sous le nom de HaiBo MaiBu), un inhibiteur sélectif de l’absorption intestinale du cholestérol développé en interne par la société pharmaceutique HaiZheng.
Contrairement aux statines, dont le mécanisme repose sur l’inhibition de la synthèse hépatique du cholestérol via la voie de l’HMG-CoA réductase, le zétimibe agit de façon complémentaire en bloquant spécifiquement le transporteur NPC1L1 dans la bordure en brosse des entérocytes. Ce blocage réduit significativement l’absorption intestinale des stérols alimentaires et biliaires, diminuant ainsi le flux de cholestérol vers le foie, la concentration hépatique de cholestérol et, en conséquence, les niveaux plasmatiques de cholestérol total (CT), de cholestérol-LDL et de l’apolipoprotéine B (ApoB) [2].
Des données issues d’un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle et avec groupe témoin simulé confirment l’intérêt thérapeutique du zétimibe chez les patients intolérants aux statines ou non contrôlés sur monothérapie statinique : une dose quotidienne de 20 mg de zétimibe associée à une statine permet une réduction supplémentaire moyenne de 16 % du cholestérol-LDL comparée à la statine seule, sans altération notable de la tolérance globale ni augmentation des événements indésirables [3].
L’indication thérapeutique du zétimibe est clairement définie dans sa notice autorisée : il est indiqué, en monothérapie ou en association avec une statine, dans le traitement de l’hypercholestérolémie primaire — qu’elle soit de type hétérozygote familial ou non familiale — chez les adultes. Son utilisation vise à abaisser de façon significative les concentrations sériques de cholestérol total, de cholestérol-LDL et d’apolipoprotéine B, toujours en complément d’un régime hyposodé et hypolipidique adapté.
Sur le plan pharmacocinétique, le zétimibe se distingue par une optimisation moléculaire ciblée : une modification précise du groupement hydroxyle augmente considérablement son métabolisme par conjugaison glucuronidique, avec un taux de formation des conjugués atteignant 98–99 % [4]. Ce profil favorise une élimination bilio-rénale efficace : environ 77 % de la dose est éliminée via les voies hépatobiliaires après métabolisation hépatique, tandis que 16 % sont excrétés tels quels ou sous forme de métabolites actifs par les reins [5]. Le taux global de clairance hépato-rénale s’élève ainsi à 93 %, limitant fortement la rétention de substance active ou de métabolites potentiellement toxiques dans les tissus hépatiques ou rénaux. En pratique clinique, cette caractéristique permet une administration sans ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ou une insuffisance rénale, y compris chez ceux souffrant de comorbidités complexes [2].
Bien que le zétimibe offre une alternative sécurisée pour les patients à risque de toxicité hépatique médicamenteuse, son usage doit rester encadré par une évaluation clinique rigoureuse et une surveillance biologique régulière. Il ne saurait remplacer, mais plutôt compléter, les mesures non pharmacologiques fondamentales — notamment la modification du régime alimentaire, la pratique régulière d’une activité physique et la gestion des facteurs de risque cardiovasculaire associés. Tout changement thérapeutique — ajout, substitution ou ajustement posologique — doit impérativement être réalisé sous la supervision d’un médecin spécialiste en cardiologie, en médecine interne ou en hépatologie.