Como a esclerose tuberosa é causada?

A esclerose tuberosa é uma doença genética rara, autossômica dominante, causada por mutações patogênicas nos genes TSC1 ou TSC2. O gene TSC1, localizado no cromossomo 9q34, codifica a proteína hamartina, enquanto o TSC2, no cromossomo 16p13.3, codifica a proteína tuberina. Essas duas proteínas formam um complexo funcional que regula negativamente a via de sinalização mTOR (mammalian target of rapamycin), essencial para o controle da proliferação celular, crescimento, diferenciação e sobrevivência. Quando ocorre uma mutação em um dos alelos desses genes, há perda da função supressora tumoral, levando à ativação constitutiva da via mTOR e, consequentemente, ao desenvolvimento de hamartomas multiorgânicos — lesões benignas que afetam principalmente o cérebro, pele, rins, coração, pulmões e olhos.

Aproximadamente dois terços dos casos resultam de mutações de novo (não herdadas dos pais), enquanto um terço é transmitido de forma autossômica dominante, com penetrância quase completa, mas expressividade altamente variável — ou seja, mesmo indivíduos da mesma família com a mesma mutação podem apresentar manifestações clínicas muito distintas, desde formas leves assintomáticas até quadros graves com epilepsia refratária, déficit cognitivo e insuficiência renal. Testes moleculares de sequenciamento gênico e análise de deleções/duplicações são fundamentais para o diagnóstico confirmatório, especialmente em casos atípicos ou com suspeita clínica sem achados radiológicos conclusivos.