Telangiectasia hemorrágica hereditária Serviços Médicos na China

A Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (THH), também conhecida como Síndrome de Osler-Weber-Rendu, é uma doença genética autossômica dominante caracterizada por defeitos na formação dos vasos sanguíneos, levando ao desenvolvimento de telangiectasias (vasos dilatados e frágeis na pele e mucosas) e malformações arteriovenosas (MAVs) em órgãos internos, como pulmões, fígado, cérebro e trato gastrointestinal. A patogênese está associada a mutações nos genes ENG (codificando endoglina), ACVRL1 (ALK1) ou SMAD4, que desempenham papéis críticos na sinalização da via TGF-β, essencial para a angiogênese e estabilidade vascular. Essas mutações resultam em maturação anormal dos vasos, com ausência de camada muscular lisa e elastina inadequada, tornando-os propensos à ruptura e sangramento recorrente. A prevalência global estimada é de 1 a 2 casos por 5.000 a 8.000 indivíduos, com incidência semelhante em todas as etnias, embora subdiagnóstico seja comum — até 90% dos casos podem não ser identificados antes da idade adulta. Fatores de risco incluem histórico familiar direto (risco de transmissão de 50% para cada filho), idade avançada (sintomas tendem a piorar após os 40 anos), gravidez (devido ao aumento do fluxo sanguíneo e hormônios vasodilatadores) e exposição crônica a traumas mecânicos locais (ex.: esfregaço nasal frequente). O impacto na qualidade de vida é significativo: epistaxe crônica afeta até 95% dos pacientes, muitas vezes diariamente, causando anemia ferropriva, fadiga extrema e limitações sociais e profissionais; MAVs pulmonares aumentam o risco de acidente vascular cerebral ou abscesso cerebral por shunt direto; MAVs hepáticas podem levar à insuficiência cardíaca de alto débito; já as MAVs cerebrais representam risco de hemorragia intracraniana espontânea. Além disso, há sobrecarga psicológica associada à ansiedade crônica com sangramentos imprevisíveis, restrições alimentares (para evitar lesões orais), evitação de atividades físicas intensas e dificuldades no acesso a cuidados especializados multidisciplinares. O diagnóstico requer critérios clínicos (Critérios de Curaçao) e confirmação molecular, sendo fundamental o acompanhamento contínuo por hematologistas, angiologistas, pneumologistas e neurologistas. A THH não tem cura definitiva, mas intervenções precoces reduzem complicações graves e melhoram sobrevida e funcionalidade.

A Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (THH), também conhecida como Síndrome de Rendu-Osler-Weber, é uma doença genética autossômica dominante caracterizada por defeitos na angiogênese e na estabilidade vascular, resultando em telangiectasias mucocutâneas e malformações arteriovenosas (MAVs) em diversos órgãos. As causas primárias são mutações patogênicas em genes envolvidos na sinalização da via do fator de crescimento transformador beta (TGF-β), particularmente nos genes *ENG* (codificando endoglina, cromossomo 9q34.11), *ACVRL1* (codificando ALK1, cromossomo 12q13.13) e, menos frequentemente, *SMAD4* (cromossomo 18q21.1) e *GDF2*. Essas mutações levam à disfunção endotelial, à falha na maturação vascular e à formação anômala de conexões diretas entre artérias e veias, sem capilares intermediários. A expressividade clínica é altamente variável, mesmo entre membros da mesma família, sugerindo influência de fatores modificadores genéticos e epigenéticos.

Os principais fatores de risco incluem histórico familiar positivo — cerca de 95% dos pacientes têm um parente de primeiro grau afetado — e idade avançada, pois as manifestações tendem a se agravar progressivamente ao longo da vida. Mulheres apresentam maior risco de epistaxe grave e de desenvolvimento de MAVs pulmonares e hepáticas, possivelmente relacionado aos efeitos estrogênicos sobre a angiogênese e à vasodilatação hormonal. Gravidez constitui um importante gatilho clínico: o aumento dos níveis de estrógenos e progesterona, associado à hipervolemia gestacional e à elevação da pressão venosa sistêmica, pode desencadear ou agravar epistaxes recorrentes, hemorragias digestivas e, em casos raros, complicações potencialmente fatais como acidente vascular cerebral hemorrágico ou embolia paradoxal secundária a MAV pulmonar não tratada.

Fatores ambientais e comportamentais também atuam como gatilhos ou agravantes. A exposição crônica a ambientes secos ou com baixa umidade relativa favorece o ressecamento das mucosas nasais, aumentando a fragilidade das telangiectasias e a frequência de epistaxe. O uso crônico de antiplaquetários (ex.: ácido acetilsalicílico, clopidogrel) ou anticoagulantes (ex.: warfarina, rivaroxabano) não indicados clinicamente eleva significativamente o risco de sangramentos graves, especialmente em pacientes com telangiectasias gastrintestinais ou MAVs hepáticas. Infecções respiratórias superiores, traumas locais (como esfregações nasais repetidas), hipertensão arterial não controlada e tabagismo também contribuem para a instabilidade vascular e piora sintomática. Em pacientes com MAV pulmonar, atividades que geram mudanças bruscas de pressão intratorácica — como mergulho, voos em cabine não pressurizada ou esforço físico intenso — podem precipitar embolia paradoxal.

Do ponto de vista genético, a penetrância é quase completa após os 40 anos, mas a idade de início dos sintomas varia amplamente: 50% dos indivíduos apresentam epistaxe antes dos 12 anos, e mais de 90% manifestam sinais clínicos até os 40 anos. Testes moleculares são fundamentais para diagnóstico precoce em familiares assintomáticos, permitindo monitoramento proativo e intervenções preventivas. Importa destacar que mutações *de novo* ocorrem em aproximadamente 10–20% dos casos, explicando a ausência de história familiar em alguns pacientes. Além disso, variantes de significado incerto (VSI) em genes associados à THH exigem avaliação cuidadosa em conjunto com dados clínicos e estudos funcionais, evitando diagnósticos equivocados. A interação entre fatores genéticos e ambientais modula não apenas a gravidade, mas também o padrão de envolvimento orgânico: por exemplo, pacientes com mutação em *ACVRL1* têm maior risco de MAV hepática sintomática, enquanto portadores de mutação em *ENG* apresentam maior prevalência de MAV pulmonar. Assim, a abordagem clínica deve ser personalizada, integrando análise genética, avaliação fenotípica detalhada e identificação rigorosa de fatores desencadeantes e modificadores ambientais.

A Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (THH), também conhecida como Síndrome de Rendu-Osler-Weber, é uma doença genética autossômica dominante caracterizada por defeitos na angiogênese e na estabilidade vascular, resultando em malformações vasculares congênitas — principalmente telangiectasias mucocutâneas e malformações arteriovenosas (MAVs) em órgãos internos. A expressividade clínica é altamente variável, mesmo entre membros da mesma família, mas os sinais e sintomas geralmente se manifestam progressivamente ao longo da vida, com início frequente na infância ou adolescência. Na especialidade de Hematologia, a apresentação mais comum é a epistaxe recorrente e crônica, que ocorre em mais de 90% dos pacientes sintomáticos, frequentemente iniciando antes dos 12 anos de idade. Essa epistaxe é causada por telangiectasias fragilizadas no plexo de Kiesselbach da região anterior do septo nasal, levando a sangramentos espontâneos, frequentes (várias vezes por semana ou diariamente) e, em muitos casos, difíceis de controlar com medidas conservadoras. A intensidade pode variar desde pequenos sangramentos autolimitados até episódios graves com necessidade de intervenção médica urgente, transfusões ou hospitalização.

Os sintomas precoces incluem, além da epistaxe infantil, petéquias ou equimoses cutâneas não traumáticas, especialmente em áreas de fricção (como dedos, lábios, face e orelhas), bem como manchas rubras fixas e indolores nas mucosas oral, labial e conjuntival — estas são as telangiectasias típicas, visíveis a partir dos 5–10 anos, aumentando em número e tamanho com a idade. Crianças podem apresentar anemia ferropriva assintomática detectada em exames laboratoriais de rotina, decorrente de perdas sanguíneas crônicas e subclínicas, particularmente nas vias respiratórias superiores ou gastrointestinais. Em alguns casos, há relato de hemoptise leve ou melena oculta ainda na primeira década de vida, embora sejam menos comuns como apresentação inicial.

Os sintomas típicos na fase adulta consolidam-se com a progressão das lesões vasculares: epistaxe persistente e incapacitante, telangiectasias múltiplas e simétricas em lábios, língua, palato mole, face, dedos e ponta das orelhas — estas são palpáveis como pequenos pontos avermelhados que desaparecem sob pressão e reaparecem após liberação (sinal da compressão). A anemia ferropriva torna-se frequente e, muitas vezes, refratária à suplementação oral devido à perda contínua de ferro; manifesta-se com astenia, dispneia aos esforços, palpitações, cefaleia e alterações cognitivas sutis. Pacientes com MAVs pulmonares (presentes em ~50% dos casos confirmados) podem apresentar dispnéia inexplicada, cianose, hipoxemia induzida por exercício, hemoptise ou, em situações graves, embolia paradoxal com acidente vascular cerebral (AVC) ou abscesso cerebral — este último associado à passagem de microrganismos da circulação venosa sistêmica para a arterial, sem filtração pulmonar adequada. MAVs hepáticas (~30–75% dos adultos com THH) podem cursar com hepatomegalia, insuficiência cardíaca de alto débito (taquicardia, edema periférico, sopros sistólicos), encefalopatia hepática, colestase ou hipertensão portal. Já as MAVs cerebrais (~10–20%) são frequentemente assintomáticas, mas representam risco significativo de hemorragia intracraniana espontânea, convulsões focais ou déficits neurológicos permanentes.

Sintomas acompanhantes incluem fadiga crônica intensa (multifatorial: anemia, hipoxemia, sobrecarga cardíaca), zumbido, tinnitus pulsátil (associado a MAVs auriculares ou carotídeas), dor abdominal intermitente (por MAVs mesentéricas ou isquemia intestinal), hematuria microscópica ou macroscópica (em MAVs renais, raras), e alterações menstruais (menorragia) em mulheres, exacerbando a perda de ferro. Pacientes idosos podem desenvolver complicações secundárias à hipertensão pulmonar ou à cardiopatia isquêmica crônica secundária à sobrecarga hemodinâmica.

As complicações mais graves incluem: anemia ferropriva grave com insuficiência cardíaca congestiva; AVC isquêmico ou hemorrágico; abscesso cerebral séptico; hemorragia gastrointestinal maciça (geralmente originária de telangiectasias gástricas ou duodenais — síndrome de Cameron); insuficiência respiratória crônica por MAVs pulmonares extensas; falência hepática ou cirrose em MAVs hepáticas complexas; e morte súbita por ruptura de MAV cerebral ou torácica. A gravidade depende diretamente da localização, tamanho e número de malformações vasculares, bem como da idade de diagnóstico e do acesso a monitoramento especializado.

O diagnóstico baseia-se nos Critérios de Curacao (atualizados), que exigem pelo menos três dos quatro critérios principais: (1) epistaxe recorrente e espontânea; (2) telangiectasias mucocutâneas características (múltiplas, em locais típicos); (3) MAVs viscerais documentadas (pulmonares, hepáticas, cerebrais, gastrointestinais); (4) história familiar de THH em primeiro grau. O diagnóstico é considerado definitivo com ≥3 critérios, provável com 2, e possível com 1. Exames complementares obrigatórios incluem: pesquisa de MAVs pulmonares por tomografia computadorizada de tórax com contraste ou ecocardiograma com bolus de agente de contraste (teste de "bubble study"); ressonância magnética de crânio com angiorressonância para detecção de MAVs cerebrais; ecografia Doppler abdominal com avaliação hepática detalhada; endoscopia digestiva alta para identificação de telangiectasias gástricas/duodenais; e dosagem sérica de ferro, ferritina, hemoglobina e reticulócitos. Testes genéticos (sequenciamento dos genes *ENG*, *ACVRL1*, *SMAD4* e *GDF2*) são indicados para confirmação diagnóstica em casos duvidosos, aconselhamento genético e rastreamento familiar.

O diagnóstico diferencial deve incluir outras causas de epistaxe recorrente (como rinite alérgica crônica, desidratação ambiental, uso crônico de antiplaquetários ou anticoagulantes, trombocitopenia imune), doenças vasculares congênitas (ex.: síndrome de Osler-Weber-Rendu não genética — extremamente rara), angiomas hereditários (ex.: doença de Fabry, síndrome de Sturge-Weber), e outras causas de anemia ferropriva de origem gastrointestinal (doença inflamatória intestinal, neoplasias, úlcera péptica). É fundamental descartar distúrbios da coagulação (ex.: deficiência de fator VIII ou IX, doença de von Willebrand), embora estes geralmente apresentem padrão hemorrágico distinto (hematomas profundos, hemartroses, sangramento pós-cirúrgico exagerado), ausentes na THH. A presença concomitante de polipose juvenil em pacientes com mutações no gene *SMAD4* impõe distinção da síndrome de Juvenile Polyposis/Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (JP-HHT), com implicações oncológicas adicionais.

A Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (THH), também conhecida como Síndrome de Rendu-Osler-Weber, é uma doença genética autossômica dominante caracterizada por defeitos na angiogênese e na estabilidade vascular, levando à formação de telangiectasias mucocutâneas e malformações arteriovenosas (MAVs) em órgãos vitais — especialmente pulmão, fígado, cérebro e trato gastrointestinal. Na especialidade de Hematologia, o foco principal recai sobre o manejo das complicações hemorrágicas crônicas, anemia ferropriva secundária e risco de eventos tromboembólicos ou isquêmicos. O tratamento é multidisciplinar, individualizado e orientado pela gravidade fenotípica, localização das lesões e perfil de sangramento do paciente.

O tratamento conservador constitui a primeira linha para pacientes com formas leves ou assintomáticas. Inclui monitoramento clínico regular (a cada 6–12 meses), avaliação hematológica completa (hemoglobina, ferritina, ferro sérico, capacidade total de ligação ao ferro), endoscopia digestiva alta e baixa conforme sintomas, além de ecocardiograma com contraste (bubble study) para rastreamento de MAV pulmonar. Recomenda-se evitar antiplaquetários (como ácido acetilsalicílico e ibuprofeno), anticoagulantes não essenciais e traumatismos locais nas áreas afetadas. A umidificação nasal contínua com soro fisiológico isotônico e pomadas lubrificantes à base de vaselina ou óleo de coco é fundamental para reduzir epistaxes recorrentes. Pacientes devem ser orientados sobre técnicas de compressão nasal adequada (pressão digital bilateral por 10–15 minutos) e reconhecimento precoce de sinais de anemia (fadiga, palidez, dispneia) ou de AVC/AVC isquêmico (em casos de MAV cerebral não diagnosticada).

A farmacoterapia tem papel complementar e está em constante evolução. A terapia com estrógenos-progesteronas (ex.: contraceptivos orais combinados em mulheres com epistaxe grave) pode reduzir a frequência e intensidade dos sangramentos, embora seu uso exija avaliação rigorosa do risco trombótico. A tranexâmica via oral (15–25 mg/kg/dia em três doses) demonstrou eficácia significativa no controle de epistaxes e sangramentos menstruais, atuando como inibidor da fibrinólise. Em casos refratários, o bevacizumabe — anticorpo monoclonal anti-VEGF — é utilizado off-label em infusões intravenosas mensais (5 mg/kg) para pacientes com MAV hepática sintomática ou anemia grave refratária, com melhora objetiva na sobrecarga cardíaca, níveis de hemoglobina e qualidade de vida. Outras opções incluem talidomida (moduladora da angiogênese), embora seu uso seja limitado pela neurotoxicidade periférica, e o pomada tópica de timolol a 0,5%, com evidências emergentes de redução da fragilidade capilar nas telangiectasias nasais.

O tratamento cirúrgico e intervencionista é indicado quando há falha terapêutica conservadora ou risco vital iminente. A embolização arterial seletiva é o padrão-ouro para MAV pulmonares maiores que 3 mm, reduzindo drasticamente o risco de AVC paradoxal, abscesso cerebral e hemoptise. Para MAV hepáticas sintomáticas (com hipertensão portal, insuficiência cardíaca de alto débito ou necrose isquêmica), a embolização parcial hepática ou o transplante hepático são considerados em centros especializados. Nas epistaxes refratárias, procedimentos como cauterização com nitrato de prata, laser de diodo (810 nm) ou terapia fotodinâmica guiada por endoscopia nasal oferecem controle duradouro em até 70% dos casos. A cirurgia de septoplastia com desvascularização do septo anterior (septo-dermoplastia) é reservada para formas graves com envolvimento extenso da mucosa nasal. Em sangramentos gastrointestinais persistentes, a argon plasma coagulation (APC) durante endoscopia permite ablação precisa das telangiectasias difusas.

As vantagens do tratamento da THH na China destacam-se pela integração avançada entre hematologia, radiologia intervencionista e genética médica. Centros como o Hospital Peking Union Medical College (PUMC) e o Hospital Zhongshan da Universidade de Fudan possuem protocolos padronizados de rastreamento molecular (sequenciamento de NGS para mutações em ENG, ACVRL1, SMAD4 e GDF2), permitindo diagnóstico pré-sintomático em familiares. A infraestrutura de imagem de alta resolução (TC angio com reconstrução 3D e RM funcional) possibilita mapeamento preciso de MAVs ocultas. Além disso, a produção doméstica de bevacizumabe biossimilar reduziu significativamente os custos terapêuticos, tornando o acesso mais equitativo. A medicina tradicional chinesa (MTC) é frequentemente integrada com evidência crescente: extratos de *Salvia miltiorrhiza* (danshen) e *Panax notoginseng* demonstraram efeitos antiangiogênicos e estabilizadores endoteliais em estudos pré-clínicos, sendo utilizados como adjuvantes sob supervisão hematológica rigorosa.

As recomendações pós-tratamento visam prevenção de recorrência e manutenção da homeostase hematológica. Recomenda-se suplementação oral de ferro (sulfato ferroso 100–200 mg/dia) com vitamina C para otimizar absorção, mantendo ferritina entre 50–100 ng/mL. Exames laboratoriais devem ser repetidos a cada 3 meses nos primeiros 2 anos após intervenção. Atividades físicas moderadas são incentivadas, mas deve-se evitar esforço isométrico intenso, mergulho profundo e altitudes superiores a 2.500 metros (risco de hipoxemia e dilatação vascular). Aconselhamento genético é obrigatório para todos os pacientes adultos em idade reprodutiva, com opções de diagnóstico pré-implantacional (DPI) disponíveis em centros de reprodução assistida certificados. Por fim, a criação de um ‘plano de ação pessoal’ — com instruções escritas sobre sinais de alerta, contatos de emergência e histórico de intervenções — é parte essencial do empoderamento do paciente e da continuidade assistencial na THH.