Tumor neuroendócrino gástrico Serviços Médicos na China

O tumor neuroendócrino gástrico (TNEG) é um neoplasma raro originado nas células neuroendócrinas da mucosa gástrica, responsáveis pela produção de hormônios como a gastrina e a serotonina. Classificado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como tumor neuroendócrino (TNE) do estômago, apresenta comportamento biológico variável — desde lesões indolentes e de crescimento lento até formas agressivas com potencial metastático. A patogênese está intimamente ligada à hiperplasia das células enteroendócrinas tipo ECL (enterocromafins), frequentemente desencadeada por hipergastrinemia crônica, como ocorre na síndrome de Zollinger-Ellison (associada a tumores produtores de gastrina), na gastrite atrófica autoimune ou após cirurgias gástricas que alteram o pH gástrico. Em casos esporádicos, mutações somáticas em genes como *MEN1*, *DAXX*, *ATRX* ou alterações epigenéticas também contribuem para a transformação neoplásica. Epidemiologicamente, os TNEG representam menos de 1% de todos os tumores gástricos e cerca de 2–6% dos tumores neuroendócrinos gastrointestinais; sua incidência tem aumentado levemente nas últimas duas décadas, provavelmente devido ao diagnóstico mais preciso por endoscopia de alta resolução e imuno-histoquímica (cromogranina A, sinaptofisina, CD56). Acomete predominantemente adultos entre 50 e 70 anos, com leve predomínio masculino. Fatores de risco incluem gastrite atrófica crônica (especialmente associada à infecção por *Helicobacter pylori* ou autoimunidade), síndrome de Zollinger-Ellison, uso prolongado de inibidores da bomba de prótons (IBP), história familiar de síndrome de múltiplos endocrinopatias tipo 1 (MEN1) e antecedente de gastrectomia parcial. Os sintomas são frequentemente inespecíficos ou ausentes em estágios iniciais: podem incluir dispepsia, náuseas, perda de peso, anemia ferropriva (devido à má absorção ou sangramento crônico), hematemese ou melena em casos avançados. Em tumores funcionais, manifestações hormonais como diarreia, rubor facial ou síndrome carcinoide são extremamente raras no estômago — diferentemente de outros TNEs intestinais. O impacto na qualidade de vida varia conforme o grau de malignidade: pacientes com TNEG tipo 1 (associado à gastrite atrófica) geralmente têm prognóstico excelente após ressecção endoscópica, mantendo boa funcionalidade digestiva e vida ativa; já os tipos 2 (MEN1/Zollinger-Ellison) e 3 (esporádico, não associado à hipergastrinemia) exigem acompanhamento rigoroso, com risco maior de progressão, metástases hepáticas e necessidade de tratamentos sistêmicos, gerando ansiedade, restrições alimentares, fadiga crônica e impacto psicossocial significativo. O diagnóstico precoce por endoscopia com biópsia dirigida e classificação histológica (grau G1/G2/G3 conforme índice mitótico e % de Ki-67) é fundamental para estratificação terapêutica e preservação da qualidade de vida.

Tumores neuroendócrinos gástricos (TNEG) são neoplasias raras originadas nas células enteroendócrinas do estômago, especialmente nas células ECL (enterocromafins), responsáveis pela secreção de histamina em resposta à gastrina. Sua patogênese é heterogênea e está intimamente ligada ao estado da mucosa gástrica, aos níveis circulantes de gastrina e a alterações moleculares específicas. As causas principais incluem hiperplasia crônica das células ECL induzida por hipergastrinemia prolongada, que atua como um estímulo mitótico contínuo. Essa hipergastrinemia ocorre, com maior frequência, em três cenários clínicos bem definidos: síndrome de Zollinger-Ellison (SZE) associada a tumores gastrinomas (tipicamente no pâncreas ou duodeno), gastrite atrófica autoimune (GAA) e uso prolongado de inibidores de bomba de prótons (IBP). Na GAA, a destruição das células parietais leva à ausência de ácido gástrico (hipocloridria ou acloridria), o que desencadeia feedback compensatório com aumento marcado da gastrina sérica. Já nos pacientes em uso crônico de IBP — especialmente por mais de 1 ano — observa-se elevação fisiológica da gastrina, podendo, em casos raros e prolongados, promover hiperplasia nodular das células ECL e, eventualmente, transformação neoplásica. Outros gatilhos relevantes incluem infecção crônica por Helicobacter pylori, que pode inicialmente causar hipercloridria, mas, com o tempo, evolui para gastrite atrófica e subsequente hipergastrinemia; cirurgias gástricas previamente realizadas (ex.: vagotomia ou gastrectomia parcial), que alteram a regulação fisiológica da secreção ácida e gastrínica; e estados de má absorção crônica, como na doença celíaca não tratada, que podem contribuir indiretamente para alterações na mucosa gástrica. Fatores de risco consolidados incluem idade avançada (pico entre 50–70 anos), sexo feminino (maior incidência em GAA, que predomina em mulheres), história pessoal ou familiar de doenças autoimunes (como tireoidite de Hashimoto ou diabetes mellitus tipo 1), e exposição ocupacional ou ambiental a agentes que danifiquem a mucosa gástrica, embora evidências diretas sejam limitadas. Do ponto de vista genético, os TNEG tipo 1 (associados à GAA) raramente apresentam mutações hereditárias, mas estão fortemente vinculados ao haplótipo HLA-DRB1*0301/DQA1*0501/DQB1*0201, indicando predisposição imunogenética. Os TNEG tipo 2 (associados à SZE) ocorrem quase exclusivamente em pacientes com síndrome de múltiplas neoplasias endócrinas tipo 1 (MEN1), decorrente de mutações germinativas no gene MEN1 (cromossomo 11q13), que codifica a proteína menina, um supressor tumoral. Já os TNEG tipo 3 (esporádicos, não associados à hipergastrinemia) exibem alterações somáticas recorrentes, como perda de heterozigose em 18q, mutações em DAXX/ATRX e alterações epigenéticas no gene CDKN2A, sugerindo uma via oncogênica distinta, mais agressiva e menos dependente de estímulos hormonais. Fatores ambientais secundários incluem dieta pobre em antioxidantes (baixa ingestão de frutas, vegetais e vitamina C), consumo excessivo de sal e alimentos curados ou defumados (associados à lesão da mucosa e inflamação crônica), tabagismo (que agrava a gastrite atrófica e reduz a defesa antioxidante local) e etilismo crônico em altas doses, capaz de induzir lesão direta às células epiteliais e alterar a microbiota gástrica. Importante ressaltar que, embora os IBP sejam amplamente utilizados, o risco absoluto de desenvolvimento de TNEG após seu uso é extremamente baixo (<0,1% em estudos de longo prazo), exigindo vigilância apenas em subgrupos de alto risco, como pacientes com GAA documentada ou história familiar de MEN1. O diagnóstico precoce depende de endoscopia com biópsias dirigidas em áreas suspeitas (nódulos amarelados, erosões ou áreas de mucosa irregular), seguida de imuno-histoquímica para cromogranina A, sinaptofisina e CD56, além de dosagem sérica de gastrina e anticorpos anti-células parietais. A abordagem terapêutica varia conforme o tipo, tamanho, número de lesões, índice de proliferação (Ki-67) e presença de metástases, podendo incluir ressecção endoscópica, gastrectomia parcial ou tratamento sistêmico em casos avançados.

Os tumores neuroendócrinos gástricos (TNEG) são neoplasias raras originadas nas células neuroendócrinas da mucosa gástrica, predominantemente nas células entero-cromafins (tipo 1), células entero-cromafins-like (tipo 2) ou células não associadas à hiperplasia (tipo 3). Sua apresentação clínica é extremamente heterogênea, variando desde formas assintomáticas descobertas incidentalmente até quadros agudos graves, dependendo do tipo histológico, grau de diferenciação, carga tumoral, secreção hormonal e extensão local ou metastática. Na prática da gastroenterologia, o reconhecimento precoce é fundamental, pois impacta diretamente o prognóstico e a conduta terapêutica.

Nos estágios iniciais — especialmente nos TNEG tipo 1 e 2, que representam cerca de 80% dos casos — os sintomas são frequentemente ausentes ou inespecíficos. Muitos pacientes são diagnosticados incidentalmente durante endoscopias realizadas por dispepsia funcional, anemia ferropriva inexplicada ou seguimento de gastrite atrófica autoimune. Quando presentes, os sinais precoces incluem leve desconforto epigástrico intermitente, saciedade precoce discreta, náuseas leves pós-prandiais e distensão abdominal sutil. Em alguns casos, pode haver episódios ocasionais de hematoquezia microscópica ou positividade oculta para sangue nas fezes, decorrentes de erosões superficiais na mucosa adjacente ao tumor. Importante ressaltar que a maioria desses pacientes não apresenta síndrome carcinóide clássica no diagnóstico inicial, pois a secreção de serotonina ou outras aminas bioativas costuma ser mínima ou ineficaz na circulação sistêmica devido ao metabolismo hepático pré-sistêmico.

Os sintomas típicos tornam-se mais evidentes conforme o tumor progride ou em subtipos mais agressivos. No TNEG tipo 1 — associado à gastrite atrófica autoimune e hipocloridria/ acloridria — os pacientes podem desenvolver anemia megaloblástica secundária à má absorção de vitamina B12, manifestando-se com astenia progressiva, parestesias distais, alterações cognitivas leves e, em casos avançados, neuropatia periférica ou mielopatia subaguda combinada. Já no TNEG tipo 2 — vinculado à síndrome de Zollinger-Ellison (SZE) e ao adenoma polipóide múltiplo, geralmente em contexto de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM-1) — os sintomas dominantes são decorrentes da hipersecreção gástrica: dor epigástrica intensa e refratária, refluxo gastroesofágico grave, disfagia por estenose péptica, úlceras recorrentes (gástricas, duodenais ou mesmo jejunal), diarreia aquosa crônica e perda ponderal significativa. O TNEG tipo 3, esporádico e não associado a alterações ácidas ou genéticas, tende a apresentar sintomas mecânicos tardios: obstrução pilórica com vômitos pós-prandiais projetivos, hemorragia digestiva alta maciça (hematêmese ou melena), dor abdominal localizada e palpável, ou massa epigástrica detectável à palpação.

Sintomas acompanhantes frequentemente refletem comorbidades subjacentes ou efeitos sistêmicos. Pacientes com gastrite atrófica autoimune podem apresentar tireoidite de Hashimoto (fadiga, ganho de peso, constipação), doença de Addison ou vitiligo. Na NEM-1, observa-se associação com adenomas paratireoidianos (hipercalcemia: poliúria, nefrolitíase, confusão mental) e adenomas hipofisários (cefaleia, distúrbios visuais, amenorreia/galactorreia). Em casos metastáticos hepáticos, há hepatomegalia, icterícia colestásica, ascite e encefalopatia hepática. A síndrome carcinóide — embora rara no TNEG — pode surgir em metástases hepáticas volumosas ou tumores com escape metabólico: rubor facial paroxístico, diarréia secretora intensa, broncoespasmo, fibrose valvar tricúspide ou pulmonar e telangiectasias cutâneas.

As complicações incluem hemorragia digestiva alta potencialmente fatal, perfuração gástrica espontânea (mais comum em tumores ulcerados >2 cm), obstrução pilórica completa, síndrome de má absorção secundária à hipocloridria crônica (deficiências de ferro, cálcio, magnésio, zinco), metástases hepáticas massivas com insuficiência hepática, síndrome carcinoide cardíaca e síndrome de liberação hormonal ectópica (ex.: ACTH, calcitonina, VIP), embora estas últimas sejam excepcionais.

O diagnóstico integra avaliação clínica detalhada, exames laboratoriais e métodos de imagem. Exames básicos incluem hemograma completo (para anemia), dosagem sérica de cromo-granulina A (marcador neuroendócrino mais sensível, embora elevada em insuficiência renal, atrofia gástrica ou uso de inibidores de bomba de prótons — nestes casos, solicita-se também gastrina sérica), gastrina plasmática (elevada nos tipos 1 e 2), vitamina B12, ferro, ferritina e ácido fólico. A endoscopia digestiva alta com biópsia dirigida é essencial: os TNEG aparecem como lesões submucosas arredondadas, amareladas ou avermelhadas, frequentemente múltiplas, com bordas bem definidas; a biópsia deve ser profunda para avaliar invasão e diferenciar de hiperplasia neuroendócrina. A ecografia endoscópica (EUS) define profundidade de invasão, linfonodos regionais e características ecotexturais. Tomografia computadorizada de abdome/pelve ou ressonância magnética hepática avaliam extensão local e metástases. A cintilografia com 68Ga-DOTATATE PET/CT é o método de escolha para detecção de lesões primárias e metástases, com alta sensibilidade e especificidade para receptores somatostatina (SSTR2). Em casos selecionados, a angiografia ou biópsia hepática confirmam metástases.

O diagnóstico diferencial é amplo e exige rigor metodológico. Devem ser afastados: carcinomas gástricos adenocarcinomatosos (geralmente únicos, ulcerados, com infiltrado desorganizado à biópsia); linfomas gástricos (associados a H. pylori, com infiltrado linfoide difuso); tumores estromais gastrointestinais (GISTs — expressam CD117/KIT, geralmente solitários, com crescimento exofítico); pólipos hiperplásicos ou adenomatosos (sem expressão neuroendócrina à imuno-histoquímica); gastrite atrófica sem neoplasia; e síndromes funcionais como dispepsia não ulcerosa. Critérios histológicos fundamentais incluem positividade para cromogranina A, sinaptofisina e CD56 na imuno-histoquímica, além de avaliação do índice de proliferação (Ki-67) e classificação segundo a OMS (G1, G2, G3) e sistema TNM. A distinção entre hiperplasia neuroendócrina reacional e neoplasia verdadeira baseia-se em critérios morfológicos (arquitetura nodular, invasão vascular/linfática, atipia nuclear) e molecular (perda de expressão de DAXX/ATRX em tumores agressivos).

Os tumores neuroendócrinos gástricos (TNEG) são neoplasias raras originadas nas células enteroendócrinas da mucosa gástrica, caracterizadas por crescimento geralmente indolente, mas com potencial variável de malignidade. Classificados principalmente em três tipos conforme a etiologia e o perfil hormonal — Tipo 1 (associado à gastrite atrófica autoimune e hipergastrinemia crônica), Tipo 2 (ligado à síndrome de Zollinger-Ellison e ao tumor endócrino múltiplo tipo 1 — MEN1) e Tipo 3 (esporádico, não associado à hipergastrinemia, com maior risco de invasão local e metástases) —, sua abordagem terapêutica deve ser individualizada, baseada na classificação histológica, grau de diferenciação (G1, G2 ou G3 segundo critérios da OMS/ENETS), tamanho tumoral, profundidade de invasão, presença de linfonodos ou metástases à distância e estado funcional (secretor ou não secretor). Na Unidade de Doenças Digestivas do Departamento de Gastroenterologia, o manejo integra estratégias conservadoras, farmacológicas e cirúrgicas, sempre sob avaliação multidisciplinar envolvendo gastroenterologistas, oncologistas clínicos, cirurgiões digestivos e patologistas especializados em tumores neuroendócrinos.

O tratamento conservador é indicado principalmente nos TNEG Tipo 1 e alguns casos selecionados de Tipo 2, desde que os tumores sejam pequenos (<1 cm), múltiplos, bem diferenciados (G1), confinados à mucosa ou submucosa, sem evidência de invasão vascular ou linfonodal. Nesses cenários, adota-se vigilância ativa com endoscopia de controle a cada 6–12 meses, associada à correção da causa subjacente: na gastrite atrófica autoimune, a suplementação de vitamina B12 é obrigatória, e a monitorização sérica de gastrina, cromoogranina A (CgA), hemoglobina e ferro é realizada trimestralmente. A endoscopia com ressecção endoscópica de lesões únicas ou dominantes (ERCP ou EMR) pode ser empregada como estratégia conservadora com intenção curativa em tumores <1 cm, especialmente quando há risco de progressão ou dificuldade de seguimento. Importante ressaltar que a remoção endoscópica não substitui o controle da hipergastrinemia, que permanece fundamental para prevenir recorrências.

A medicação desempenha papel central no controle da hipersecreção ácida e na modulação do microambiente tumoral. Os inibidores da bomba de prótons (IBP), como o pantoprazol ou esomeprazol em doses altas (40–80 mg/dia), são a primeira linha para normalizar o pH gástrico e reduzir a estimulação crônica das células enteroendócrinas pela gastrina. Em pacientes refratários ou com níveis séricos de gastrina persistentemente elevados (>1000 pg/mL), pode-se considerar o uso de antagonistas do receptor de somatostatina (como octreotida de longa duração — LAR — 20–30 mg intramuscular a cada 4 semanas), que inibem tanto a secreção de gastrina quanto a proliferação celular. Para tumores avançados ou metastáticos (especialmente G1/G2), a terapia-alvo com everolimo (inibidor de mTOR) ou sunitinibe (inibidor de tirosina quinase) está indicada após avaliação cuidadosa do perfil genômico e da função renal/hepática. A quimioterapia com capecitabina mais temozolomida é reservada para tumores G3 ou progressivos refratários, embora com resposta limitada em comparação aos tumores pancreáticos neuroendócrinos.

O tratamento cirúrgico é indicado nos TNEG Tipo 3, em tumores >2 cm, com invasão além da submucosa (T2 ou superior), linfonodais positivos, metástases hepáticas ressecáveis ou em casos de falha terapêutica conservadora. A gastrectomia parcial (com margens oncológicas ≥1 cm) ou gastrectomia total com linfadenectomia D2 é o padrão-ouro para tumores localizados. Em metástases hepáticas, a ressecção hepática segmentar ou a ablação por radiofrequência podem ser realizadas isoladamente ou em combinação com cirurgia gástrica. Nos centros especializados da China, técnicas minimamente invasivas — como a gastrectomia laparoscópica ou robótica — são amplamente utilizadas com alta taxa de conversão para abordagem aberta inferior a 5%, menor perda sanguínea, tempo cirúrgico reduzido e recuperação pós-operatória acelerada. Além disso, a China dispõe de infraestrutura avançada em patologia molecular (sequenciamento de próxima geração — NGS), permitindo a identificação de mutações em genes como MEN1, DAXX, ATRX e mTOR, orientando decisões terapêuticas personalizadas. A integração entre hospitais universitários e centros de referência nacional garante acesso rápido a ensaios clínicos fase II/III com novos análogos de somatostatina, radioterapia de radionuclídeos (PRRT com ¹⁷⁷Lu-DOTATATE) e imunoterapia combinada, com taxas de resposta objetiva superiores a 35% em populações selecionadas.

Após o tratamento, as recomendações de recuperação incluem dieta progressiva pós-cirúrgica (iniciando com líquidos claros, seguidos por papas e alimentos moles por 4–6 semanas), suplementação vitalícia de vitamina B12 (via intramuscular ou nasal), ferro, cálcio e vitamina D, especialmente após gastrectomia. Exames de acompanhamento devem ser estruturados: dosagem sérica de CgA e gastrina a cada 3 meses no primeiro ano, endoscopia anual por 5 anos (ou a cada 6 meses em casos de múltiplos TNEG Tipo 1), tomografia computadorizada toracoabdominal a cada 6–12 meses conforme estadiamento inicial. É essencial o suporte nutricional contínuo com nutricionista especializado em pós-gastrectomia, além de acompanhamento psicológico, pois a cronicidade da doença e o risco de recorrência impactam significativamente a qualidade de vida. A adesão rigorosa ao protocolo de vigilância reduz em até 70% o risco de progressão assintomática e permite intervenções precoces com melhor prognóstico. Pacientes devem ser orientados sobre sinais de alerta — como perda ponderal inexplicada, dor abdominal persistente, anemia ferropriva refratária ou diarreia crônica — e encaminhados imediatamente para reavaliação endoscópica e bioquímica.